美国独立战争前夕，北美殖民地已有约60万黑人，他们大都生活在南部地区。随着独立战争的爆发，人权思想逐渐在美国流行起来，加上到18世纪末和19世纪初烟草种植已变得无利可图，奴隶制在美国开始衰微。
然而，19世纪初，在北部资本主义高速发展的时候，美国南部兴起了棉花种植业，使已经衰落的奴隶制再度风行于南部地区，并且急剧地膨胀起来，疯狂地向西部地区扩张，出现了更多的种植园和新的蓄奴州。奴隶的需求量猛增，售价飞涨，奴隶贸易也卷土重来。为了遏制奴隶制在美国的蔓延，美国国会在1807年宣布奴隶贸易为非法。然而奴隶走私仍不绝于途，国内的奴隶贸易更是有增无减。比如，从事奴隶贸易的弗吉尼亚州在30年间竟输出了近30万奴隶。
南北两种经济制度之间具有不可调和的矛盾。两种制度的矛盾在争夺西部领土的斗争中加剧了。在19世纪的领土扩张中，不断有新建的州加入合众国。种植园奴隶主力图把每个新州变为蓄奴州，因为增加蓄奴州有利于奴隶主增强在参议院中的势力。
美国宪法规定，众议院代表席位与各州的人口成正比例。南部各州人口增长比北方各州要缓慢得多，因而奴隶主很难取得众议院的多数席位。但参议员名额无论州大州小，各州均为两个，所以每增加一个蓄奴州，就等于在参议院中增加了两个奴隶主利益的代表。当然，北部也力求把每一个新州变为自由州。对他们来说，多一个蓄奴州，就意味着失去了这个州的市场。
蓄奴州往往尽可能多地与英国人做生意，因为当时英国人的工业品更加便宜。北方资产阶级需要统一的民族市场，需要保护关税，需要自由的劳动力，而这些对南方的奴隶主都是不利的。这就是两种制度斗争的实质。当然，如果双方都不扩张，各得其所，也许不会发生战争，因为战争的代价毕竟太大了。但关键是双方都在争夺西部的土地，这就使整个问题复杂化了。因为谁拥有更多的西部土地，谁就可能压倒对方，迫使对方屈服。
1819年，位于中西部的新州密苏里申请加入联邦，引发了美国南北方之间第一次重大的公开的政治冲突。当时，自由州和蓄奴州数目相等，所以南北双方在参议院中的势力是平衡的。而密苏里州是以自由州还是以蓄奴州身份加入联邦，会改变参议院的力量平衡。
南北双方一连数月争执不下。1820年，国会通过密苏里妥协案，确定密苏里为蓄奴州，同时从马萨诸塞州分出一个新州——缅因州，作为自由州。更重要的是，它还为尚未建州的西部广大土地划定了奴隶制与自由制的分界线——北纬36度30分以南为奴隶制区域，以北为自由制区域。
此后，两种制度的矛盾因废奴运动的发展而尖锐起来。19世纪20年代末和30年代初，美国掀起了声势浩大的废奴运动。工人、农民、黑人以及一部分工商业资本家和知识分子都加入了这一行列。他们组织起“地下铁道”，协助南方黑奴逃到北方和加拿大。
在内战前夕，“地下铁道”发展成一个规模庞大的运动。它约有两条主要干线。一条在中西部，从南部经俄亥俄到达加拿大；另一条沿着东海岸由南方通往北方。据估计，“地下铁道”的工作人员至少有3200人，通过他们的援助而成功逃亡的奴隶有75000人。
有许多勇敢的战士活跃在“地下铁道”上，其中黑奴出身的哈丽雅特·塔布曼是一名传奇式的女英雄，她不顾南方当局悬赏重金缉捕的危险，深入南方蓄奴州达19次之多，救出300多名黑奴。黑奴们亲热地称她为“奴隶的摩西”。有人评论道：“这位身材矮小的黑人妇女，是美国历史上最杰出然而最默默无闻的人物之一。”
在废奴运动中作出杰出贡献的另一位妇女就是美国作家哈里雅特·比彻·斯托夫人。她撰写的《汤姆叔叔的小屋》单行本于1852年出版，在宣传废奴思想、激发人民反对奴隶制的情绪方面起了重要作用。有人认为这部小说的问世至少制造出200万人的废奴派。
1854年5月，违反“密苏里妥协案”的《堪萨斯——内布拉斯加法案》在国会获得通过。根据该法案，位于北纬36度30分以北的堪萨斯和内布拉斯加是建立自由州还是建立蓄奴州，由当地居民自己决定。南方和北方争先恐后地向堪萨斯移民，并进而演变成武装冲突，史称“堪萨斯内战”。堪萨斯内战是美国内战的前奏，共和党就是在这场内战的高潮中成立的。