美国在建国后相当长的一个历史时期里，外交上奉行的是其国父华盛顿确立的孤立主义原则。1796年9月17日，华盛顿发表了著名的《告别演说》，告诫美国人：
1．重要的莫过于排除对某些国家抱着永久的、根深蒂固的反感以及对另一些国家的感情上的依附，取而代之的是应该培养正直的、和睦的感情来对待一切国家。
2．美国应该与外国发展商务关系，但是却要避免与它们发生政治联系，不要与任何外国建立永久的联盟，只有在非常紧急的情况下可以建立短暂的联盟；虽然对已经订立的政治性条约，应该忠实履行，但仅以此为限，以后不再增加。
3．欧洲有一套基本利益，我们则没有，或关系甚不密切；欧洲必定经常忙于争执，其起因实际上与我们的利害无关。因此，我们通过人为的纽带把自己卷入欧洲政治的诡谲风雨是不明智的。
4．美国独处一方，远离他国，这种地理位置允许并促使美国能推行一条独特的外交路线，使好战国家不能从美国获得好处，也不敢轻易冒险向美国挑衅，美国因此可以在正义的指引下，依照自己的利益，在和平和战争问题上作出自己的抉择。
华盛顿的告别演说，在美国政治生活中起了巨大的作用。从美国建国初期的外交活动直到第二次世界大战爆发后，在美国是否卷入的问题上，华盛顿的遗训起着他本人万万想不到的作用。任何时候国会在辩论外交政策时，华盛顿的幽灵就出来主宰辩论。参众两院在第二次世界大战爆发之前的60年中，每逢华盛顿诞辰日（2月22日）或此日前夕，都要诵读《告别演说》以资纪念。
孤立主义成为美国外交的准则。至1914年第一次世界大战爆发，美国的外交始终坚持不与任何国家（主要是欧洲列强）结盟，不卷入列强纷争。尽管自华盛顿提出著名的孤立主义外交原则之后，美国的外交政策随着时代的变化而变得更具进取性、进攻性和扩张性，但其不介入欧洲事务、不与他国结盟的孤立主义宗旨却完全没有改变。
1914年8月，第一次世界大战爆发，美国连忙强调它与欧洲的不同，宣称无意于介入欧洲战事。美国驻英国大使佩奇在给总统威尔逊的信中写道，现在当世界一半国家遭受战争不可言状的残忍时，我们要保持我们的道义力量、我们的政治权力和我们的理念。
1914年8月4日，伍德罗·威尔逊不仅公开宣布了美国的中立立场，还呼吁美国不仅必须在名义上，而且必须在事实上保持中立；既要在行动上，也要在思想上不偏不倚。1916年大选，威尔逊竞选班子提出的口号是：“他使我们置身战争之外。”威尔逊在这个口号下获胜连任。
但是战争不顾及中立者，英法宣布封锁对德贸易，德国则宣布用潜艇攻击来往同盟国的船只，包括中立国的商船。1915年5月7日，德国潜艇用鱼雷击沉英国豪华客轮卢西塔尼亚号，丧生者中有128位美国公民。威尔逊一面发出警告，一面在交战双方中间斡旋和平，但斡旋没有成功。1917年1月31日，德国宣布从2月1日起无限制地用潜艇攻击战时海上商运，不论交战国还是中立国都一样。威尔逊总统则宣布和德国断交。
1月17日，德国外交大臣齐默尔曼用密码致电德驻墨西哥公使称：如果德美之间发生战争，提议与墨西哥结为军事同盟，德国为墨西哥提供财政援助，支持墨西哥收回19世纪中期与美战争失去的领土。电报被英国情报部门破译并转交给美国驻英国大使佩奇。2月25日，佩奇将其寄给美国政府。威尔逊阅后认为这是对美国尊严的侮辱和对美国安全的挑战。
电报交付新闻界后，舆论大哗，反德浪潮席卷美国。4月2日，威尔逊要求国会宣战。4月4日，参议院以82票对6票的多数通过了与德国开战的决议；4月6日，众议院以373票对50票批准了这个决议，美国正式参战。
第一次世界大战结束后，美国重新回归孤立主义。美国在力量弱小时，推行孤立主义是可以理解的，但在一次世界大战后，孤立主义思潮再次复兴，却很难用常理来解释。美国记者西蒙兹认为美国人“回到了他们所惯用的方法和他们所熟悉的观念中……这种回归与其说是一种理性思考的结果，不如说是一种固有的本能”。在两次大战之间，美国国会多次通过中立法，禁止美国武器运往交战国，并禁止用美国船只运送此种货物。甚至在经济政策上，美国政府也拒绝通过参与国际经济和金融合作来解决世界性的经济大萧条，坚持推行以邻为壑的单边主义，决不承担稳定世界经济的义务。
第二次世界大战全面爆发后，在富兰克林·罗斯福总统的努力下，美国最终转向加强国际合作，建立反法西斯联盟。1939年11月，美国通过现款自运原则，让英法得以利用黄金外汇储备向美国购买军火。1940年6月，法国战败，英国孤悬海外，纳粹德国称雄欧陆，日本准备南进。这使美国的孤立主义情绪发生变化，多数人赞成援助英国。
1941年1月6日罗斯福在致国会的咨文中指出：“我们国家和我们民主政治的前途和安全，已经和远离我们国境发生的许多事件，不可抗拒地牵连在一起。”“以武力保卫民主生存的战争，现正在四大洲英勇地进行。倘若这场保卫战失败，所有在欧洲、亚洲、非洲和澳洲的人口和一切资源，将为征服者控制。他要求国会通过租借法案，为反侵略国家提供武器装备。
1941年3月，国会通过《租借法》。不过，美国人尽管愿意帮助英国和其他反法西斯国家，但并不愿意直接参战。在前一年的总统选举中，罗斯福承诺，美国不会参加外国的战争。1941年12月，日本偷袭珍珠港，这才使美国的孤立主义在一夜之间烟消云散，美国对日宣战，正式加入了反法西斯战争。
第二次世界大战结束后，美国成为世界上最强大的国家，孤立主义被放弃。随着美苏关系恶化，美苏陷入冷战。1947年3月，美国总统杜鲁门宣布，世界已分成两个敌对阵营，美国负有领导自由世界的使命。杜鲁门称，不论在什么地方，不论谁直接或间接进行侵略，威胁了和平，都与美国的安全有关。这使美国成为冷战期间参与战争最多的国家。