周庄镇旧名贞丰里，周庄地域春秋时期至汉代有“摇城”之说，相传吴王少子摇和汉越播君封于此。西晋文学家张翰，唐代诗人刘禹锡、陆龟蒙等曾寓居周庄。
据史书记载，北宋元佑年间(1086年)，周迪功郎信奉佛教，将庄田200亩(13公顷多)捐赠给全福寺作为庙产，百姓感其恩德，将这片田地命名为“周庄”。1127年，金二十相公跟随宋高宗南渡迁居于此，人烟逐渐稠密。
周庄元代时属苏州府长洲县。元朝中叶，颇有传奇色彩的江南富豪沈万三之父沈佑，由湖州南浔迁徙至周庄东面的东宅村(元末又迁至银子浜附近)，因经商而逐步发迹，使贞丰里出现了繁荣景象，形成了南北市河两岸以富安桥为中心的旧集镇。到了明代，镇廓扩大，向西发展至后港街福洪桥和中市街普庆桥一带，并迁肆于后港街。明代中期属松江府华亭县。
清初复归长洲县，居民更加稠密，西栅一带渐成列肆，商业中心又从后港街迁至中市街。这时已衍为江南大镇，但仍叫贞丰里。直到康熙初年才正式更名为周庄镇。
清雍正三年(1725年)，周庄镇因元和县一分为二，约五分之四属元和县(今吴县市)。五分之一属吴江县(今吴江市)。乾隆二十六年(1761年)，江苏巡抚陈文恭将原驻吴县角直镇的巡检司署移驻周庄，管辖澄湖、黄天荡、独墅湖、尹山湖和白蚬湖地区，几乎有半个县的范围。周庄由原来小集迅速发展为商业大镇，与江南富豪沈万三的发迹很有关系。沈万三利用白蚬江(即东江)西接京杭大运河，东北接浏河的优势，出海贸易，将周庄变成了一个粮食、丝绸及多种手工业品的集散地和交易中心，促使周庄的手工业和商业得到了迅猛的发展，最突出的产品有丝绸、刺绣、竹器、脚炉、白酒等。
近代柳亚子、陈去病等南社发起人，曾聚会迷楼饮酒吟诗。1949年5月8日，周庄解放，归属吴江甪直区。1950年把镇西原属吴县部分划归吴江，结束了两县分治的状况。1952年以后，周庄镇归昆山县(今昆山市)管辖。