总第１６卷１８３期 ２０１４年１１月 大众科技 Ｐｏｐｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｖ０Ｉ．１６ Ｎ０．１ １ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１ ４ Ｑ 一细辛脑的合成研究进展 张宁 邓志坚 柳春 何群 谢清若 （１．广西科技大学生物与化学工程学院，广西柳州５４５００６；２．广西亿康药业股份有限公司， 广西柳州Ｉ ５４５００６；３．中国科技开发院广西分院，广西南宁５３００２２） 【摘要】ａ一细辛脑是天南星科植物石菖蒲的主要成份之一，其具有利胆、降血脂、解痉平喘、止咳祛痰、抗茵消炎、抗 癫痫、抗支气管炎等作用。文章主要介绍了几种ａ一细辛脑化学合成工艺的基本机理、制备方法以及其发展前景，并结合作者的 研究提出一些的建议和设想。 【关键词】ｑ一细辛脑；合成方法：合成机理；发展 【中图分类号】Ｒ２８４ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１００８—１１５１（２０１４）ｌ１—００７１—０３ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｏｆ ・ａｓａｒｏｎｅ Ａｂｓｔｒａｃｔ：ａ．ａｓａｒｏｎｅ ｉｓ ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ａｃｏｒｕｓ ｔａｔａｒｉｎｏｗｉｉ．Ｉｔ ｈａｓ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｏｌａｇｏｇｉｃ，ｆａｌｌ ｈｅｍａｔｉｃ ｆａｔ，ｓｐａｓｍｏｌｙｓｉｓ ａｎｄ ａｓｔｈｍａ，ｃｏｕｇｈ ｅｘｐｅｃｔｏｒａｎｔ，ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｄｉｍｉｎｉｓｈ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｆｉｇｈｔ ｅｐｉｌｅｐｓｙ，ｆｉｇｈｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ．ｉｎｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｔｈｅ ｂａｓｉｃ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ，ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ，ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｔｒｅｎｄｓ ｗｅｒｅ ｏｆ ｃ【一ａｓａｒｏｎｅ ｗｅｒｅ ｅｌａｂｏｒａｔｅｄ．Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ，ｓｏｍｅ ｓｕｇｇｅｓｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｉｄｅａｓ ｗｅｒｅ ｐｒｏｐｏｓｅｄ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｏｔ－ａｓａｒｏｎｅ；ｂａｓｉｃ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ；ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ；ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １前言 石菖蒲为天南星科多年生草本植物石菖蒲的干燥根茎， 是常用的中药药材，具有开窍豁痰，醒神益智，化湿和胃的 功效“ 。在临床上也经常用于神昏癫痫，脘痞不饥，噤口下痢， 健忘失眠，耳鸣耳聋等疾病的治疗。 。近些年来，石菖蒲的化 脑组份在石菖蒲挥发油中所占比例较少，单纯的从石菖蒲中 去提取ａ一细辛脑，已不能够满足现实中的需求。因此，化学 合成ａ一细辛脑的方法应运而生。 ２合成方法 ２．１ 以２，４，５．三甲氧基苯甲醛为原料 路线１，刘博纯等人“”以２，４，５一三甲氧基苯甲醛为主要 学成份一直是人们关注与研究的热点，尤其是对石菖蒲挥发 油成份的研究 ’ 。研究结果表明：挥发油是石菖蒲镇静、催 眠、抗惊厥作用的主要成份 ，而挥发油中主要活性成份是细 辛醚 。细心醚有３种同分异构体，即ａ一细辛脑、Ｂ一细辛 原料，添加适当比例的丙酐酸、丙酸钠等物质，并经过乙烯 化反应和重结晶阶段成功制得目标产物ａ一细辛脑。用这条路 脑和Ｙ～细辛脑 。Ｂ一细辛脑经常用作杀虫剂及药理药化基 础研究，具有一定的毒性，药用机理也己明确；Ｙ一细辛脑可 用之处不多，因此研究较少：Ⅱ～细辛脑作为中药石菖蒲的主 线合成的ａ一细辛脑纯度较高，选择性好，但反应收率较低， 其中乙烯化反应阶段的反应路线如图１所示。 要活性成份之一，已在临床医药方面得到广泛应用，也是最 具研究开发价值的药物成份。 追溯到上世纪６０年代，国内外一些研究者就已对Ｇｔ一细 辛脑的应用进行了广泛的研究，且取得了一定的成果。近些 （ＣＨ３ＣＨ２ＣＯｈＯ ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨ 。 … … 年来随着研究的不断深入，人们在基础药理，体内代谢，临 床应用及毒理学方面的研究也取得了很大的进步。研究表明： ａ一细辛脑在临床应用上具有抗菌消炎，止咳化痰，解痉平喘， 抗癫痫 等功能以及抗癌 、降血脂、利胆、治疗哮喘等多方 面功效 。但通过对石菖蒲挥发油成份的研究发现，Ｑ一细辛 图１ 以２，４，ｓ－三甲氧基苯甲醛为原料的Ⅱ．细辛脑的乙烯化合成路线 路线２，喻爱和 ，广西柳州亿康药业 ，Ｓｈａｒｍａ ，Ｌｉｎ Ｗ ，Ｃｈａｏ Ｒ 。－川等均以２，４，５一三甲氧基苯甲醛为原料，通过 Ｇｒｉｇｎａｒｄ反应来制备ａ一细辛脑。此合成工艺中的格式试剂 【收稿日期】２０１４—１０—１１ 【基金项目】广西科学研究与技术开发计划项目（桂科能１２９８０２５—１９ ｏ 【作者简介】张宁（１９８９一），女，山东人，广西科技大学生物与化学工程学院硕士研究生，从事化学反应工程研究。 【通讯作者】谢清若，男，广西人，广西科技大学生物与化学工程学院硕士研究生导师。 ．７１． 均采用乙基溴化镁，将２，４，５一三甲氧基苯甲醛与格式试剂溶 解在有机溶剂中反应２－３小时，生成１一（２，４，５－三甲氧基苯 基）一卜丙醇，用脱水剂对上述产物进行回流脱水即制得目标 产物（如图２所示）。脱水剂的选择是影响ａ一细辛脑产率和 立体选择性的主要因素，广西柳州亿康药业采用２０％Ｈ２ＳＯ 为脱 水剂，Ｓｈａｒｍａ和ＬｉｎＷ以无水硅胶为脱水剂，喻爱和与Ｃｈａｏ Ｒ 选用了无水硫酸铜为脱水剂。实验对比结果表明：选用无水 硫酸铜为脱水剂，ａ一细辛脑的产率和立体选择性较好，且反 应条件易控制，重现性好，产率可达８１％。此工艺合成的ａ一 Ｈ Ｃ 细辛脑经济、环保、简单但整个过程需无水操作。 ｏｃＭｓ 哪 掂 ＯｇＨ３ｏｃ 。 。。 ＣＰｈ ＊ｍＨ 图２ 以２，４，５－三甲氧基苯甲醛为原料的ｎ．细辛脑的 Ｇｒｉｇｎａｒｄ反应合成路线 路线３，Ｃｈａｏ Ｒ“ ，周伊“ ，张为 等人以２，４，５一三甲 氧基苯甲醛为原料，采用Ｗｉｔｔｉｎｇ反应均成功合成Ｑ一细辛脑 和 一细辛脑的混合物，但Ｃｈａｏ Ｒ等人只是制备出了这种混 合物，而并没有进一步纯化该混合物。Ｊｉｎｑｕａｎｙｕ及其同事曾 报道了一种用靶做催化剂，将顺式芳基烯烃或顺反芳基烯烃 混合物方便地转化为反式异构体的方法“制。该方法是将顺反 芳基烯烃混合物溶于二氯甲烷溶剂中，并投入１０ｍｏ１％的 ＰｄＣ１ ｚ（ＣＨ。ＣＮ）。室温下搅拌即可得到纯的反式异构体。 周伊，张为等人在此基础上，采用ｗｉｔｔｉｇ反应制得了细 辛脑的混合物，并对该混合物选用了不同的催化剂进行催化 异构。周伊等人选用了Ｊｉｎｑｕａｎｙｕ等报道的ＰｄＣ１ （ＣＨ。ＣＮ） 和 ｎ－ＢｕＬｉ的混合催化剂，张为选取Ｉ。为催化剂，二者均成功将 细辛脑混合物催化异构成了反式的Ⅱ一细辛脑（如图３所示）。 此种合成方法的合成线路简单、目标产物无需分离即可方便 得到，催化剂能选择性地将混合物转化为ａ一细辛脑，转化率 高。缺点是反应过程需 保护且ｎ—ＢｕＬｉ使用也比较危险。 岬 痒 图３ 以２，４，５．三甲氧基苯甲醛为原料的Ⅱ．细辛脑的 Ｗｉｔｔｉｎｇ反应合成路线 ２．２以２，４，５一三甲氧基苯为原料 张玲 ，石卫兵 ，Ｃｈｅｎ Ｑｔ２３７等人以１，２，４，一三甲氧基苯 为原料，经过傅克酰化反应合成１一（２，４，５一三甲氧基苯基）一１一 丙酮，然后用ＮａＢＩｈ作为还原剂进行催化加氢得卜（２，４，５一三甲 氧基苯基）～卜丙醇，再经醋酸酐水解回流成功合成了目标产物 。一细辛脑。在傅克酰化反应中酰化剂的种类通常有酰氯、酸 酐、羧酸，催化剂有路易斯酸、碘单质等。张玲，石卫兵，Ｃｈｅｎ Ｑ等人的基本合成思路是相同的，只是酰化剂和催化剂的选择 不同，合成路线如图４所示。以丙酰氯为酰化剂，在Ａｌｅ１。催 化下合成中间产物１一（２，４，５－三甲氧基苯基）一卜丙酮。Ｃｈｅｎ Ｑ 等人合成路线如图５所示，酰化过程选择丙酸酐为酰化剂，单 质碘为催化剂。实验对比表明：选用丙酰氯为酰化剂，Ａ１Ｃ１。 为催化剂进行的傅克酰化反应产率较高，酰化反应阶段产率可 达到９０％以上，总收率也达到了６１％，适合工业化生产。 ＯＧＨ３ ？ＣＨ３ 。 ＆ ｏｃ ！ ！！ ， 岫 ＣＨ Ｈ ＯＯＨ Ｈ Ｃ 图４ 以２，４，５．三甲氧基苯为原料的旺．细辛脑的 傅克酰化反应合成路线 ｏｃ Ｈ３ ＯＣＨ 一一 Ｈ ， 图５以丙酸酐为酰化剂的ａ．细辛脑的傅克酰化反应合成路线 ２．３ 以对苯二酚为原料 陈洪流 、陈毅平 等人，在前人研究的基础上，研发 了合成ａ一细辛脑的又一种新工艺。实验采用对苯二酚为原 料，通过氧化、酰化、醚化、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反应制得合成中间 体２，４，５一三甲氧基苯甲醛，经Ｇｒｉｇｎａｒｄ反应使得２，４，５一三 甲氧基苯甲醛转化合成卜（２，４。５一三甲氧基苯基）一卜丙醇， 再选取无水硫酸铜为脱水剂脱水合成ａ一细辛脑（如图６所 示）。陈洪流在合成过程中采用了超声波技术加以辅助，大大 缩短了合成时间，使得反应条件容易控制，副反应减少，反 应原料无需脱水，产品纯度较高，总收率可达到７０％，不足之 处是合成路线较长。 § 夺 昔 。∞ ｏｃ 受＝ｃ 图６以对苯二酚为原料的ｎ－细辛脑的Ｇｒｉｇｎａｒｄ反应合成路线 ．７２． ２．４以对苯醌为原料 刘博纯 等人，发明的ａ一细辛脑原料生产工艺专利，详 述了以对苯醌为原料来合成ａ一细辛脑目标产物的合成工艺 （如图７所示）。实验采用对苯醌为原料，通过乙酐的酰化反 应合成中间产物１，２，４－三乙酰氧基苯，向上述产物中加入 （ＣＨ３０）ｚＳ０４发生甲基化反应合成１，２，４一三甲氧基苯，之后再经 究进展Ｕ］．中华中医药学刊，２０１３，３２（７）：１６０５—１６１０． 【４】李晶，李和莲，潘娅，等．石菖蒲挥发油提取方法的比较研究 广０，１，１化工，２０１０，３８（９）：９６—９７． 过Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反应使得１，２，４－三甲氧基苯发生醛基化反应生成 【５】 陈洪流．细辛醚及其衍生物的合成与生物活性初步研究 【Ｄ】．武汉：武汉工业学院，２００９． ［６］ 张会宗，郑霞，郭振武．气相色谱法测定细辛属植物中ａ一 细辛醚含量Ｕ］．中成药，２００９，３１（１１）：１７７０—１７７２． 【７］ 兰烨荣，刘素香，张铁军，等．细辛醚的研究进展Ⅱ】＿现代药物 与临床，２０１３，２８（２）：２５２—２５７． ２，４，５－三甲氧基苯甲醛，最后加入丙酸酐与丙酸钠使其发生乙 烯化反应并制得目标产物２，４，５一三甲氧基一１一丙烯基苯。此合 【８】 马美刚，吴原，吴月娟等．Ｑ一细辛醚对难治性癫痫细胞模 ｍ 型及Ｌａｍｉｎｉｎ １３。的影响Ⅲ．时珍国医国药，２０１１，２２（５）： 图 成方法相对传统合成方法，合成路线较长，合成过程较复杂但 此合成工艺反应原料无需脱水，得到产品的收率较高，产品纯 度也可达到９８．５％，符合质量要求标准，适合工业化生产。 一 一 。伊 露— ， ＰｏｃＩ， 圈７ 以对苯醌为原料的 细辛脑的Ｇｒｉｇｎａｒｄ反应合成路线 ３展望 ｎ一细辛脑作为一种重要的药物单体及中间体，社会生产 对它的需求量也越来越大。但只是从石菖蒲中去提取所需的 原料显然已经不能满足需求，化学合成法的出现则弥补了这 些不足之处。用化学合成法合成的Ｑ一细辛脑，不但可以使得 合成原料不再受传统原料的限制，而且可以通过对化学合成 工艺的优化来提高Ｑ一细辛脑生产的产量及质量。除此之外， 化学合成法合成ｎ一细辛脑还有一些不足之处：（１）一些合成 工艺虽然产率高，但选取的原料相对比较昂贵，这样使得生 产成本升高。（２）某些化学合成法的合成工艺条件较难控制， 合成产率达不到预期效果。（３）一些用化学合成方法合成ａ一 细辛脑产率较低，不适宜工业化生产。（４）通常ａ一细辛脑的 合成常伴有Ｂ一细辛脑的产生，并且 一细辛脑的相对含量较 高，这就需要进一步研发出合理的方法来将Ｂ一细辛脑转化为 ｎ一细辛脑，从而提高原料利用率及产率。（５）由于一些化学 合成方法较复杂，因此一些合成机理还尚未明确。但是随着 科学技术的发展以及研究的不断深入，相信以上这些问题都 会得到很好的解决，化学合成法也必将成为ａ一细辛脑合成方 法中的主导。 【参考文献】 ［１】 国家药典委员会．中华人民共和国药典【ｓ】．北京：中国医药 科技出版社，２０１０：８５． 【２】董小平，邓放．石菖蒲质量标准研究进展Ⅱ］．成都中医药大 学学报，２０１ １，２４（１）：６０－６３． ［３ 王睿，３】费洪新，李晓明，等．石菖蒲的化学成分及药理作用研 ．７３． １０５９－１Ｏ６１． 『９ 鲁光华，９１李玉洁，朱艳琴．Ｑ一细辛醚对人食管癌Ｅｃ一１０９细 胞的体外抑制作用初探卟中国药理学通 报，２０１２，２８（１）：１４８． 【１０］喻爱和．立体选择性合成Ｑ一细辛脑的工艺研究［Ｄ】．湖南： 湖南大学，２００６． 【１１】刘博纯．细辛脑原料生产工艺【 Ｐ】．中国：ＣＮ１５１１８１７Ａ， ２００４－０７－１４． ［１２１喻爱和，冯勋波，陈超越等．合成细辛脑的脱水剂选择Ｕ】．合 成化学，２００６，１４（５）：５００—５０２． 【１３】韦宾，周吴萍，覃旭，等．ａ一细辛脑合成中格式加成反应条 件的优化【】１．中国保健营养，２０１３，３（２）：１０—１１． 【１４】Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｉｔｏｎ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｌａｃｔｓ． Ｗｏｒｋｉｎｇ ｐａｒｔｙ ｏｎ ｈｅｒｂａｌ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ：ｉｆｎａｌ ｐｏｓｉｉｔｏｎ ｐａｐｅｒ ｏｎ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｈｅｒｂａｌ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ａｓａｒｏｎｅ［Ｒ／ＯＬ］．（２００３—１２—１７）．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ ｄｏｃｓ／ｅｎ—．ＧＢ／ｄｏｃｕｍｅｎｔ—．１ｉｂｒａｒｙ／Ｐｏｓｉｔｉｏｎ—．Ｓ ｔａｔｅｍｅｎｔ／２００９／１２／ＷＣ５０００１８０３５．ｐｄ￣ ［１５】Ｘｉａｏ ＳＪＡｎ Ｗ，Ｗａｎｇ Ｃ， ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖ￣ｏｎ ｏｆ ＤＮＡ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｆｌｅｘｉｂｌｅ ｓｉｄｅ—ｃｈａｉｎ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｂ—ｃ￣ｂｏｌｉｎｅ ｄｅｉｒｖａｉｔｖｅｓＵ１．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２００１，１１（４）：４３７—４４１． 【１６】Ｃａｏ Ｒ，Ｃｈｅｎ Ｈ，ＰｅｎｇＷ，ｅｔａ１．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｔｉ￣ｍｏｒ ａｃｔｉｉｖｉｔ￣ｏｆ ｎｏｖｅｌ Ｂ—ｃａ￣ｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｉｔｖｅｓ［Ｊ］． ＥｕｒＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４０（１０）：９９１—１００１． 【１７】Ｃａｏ Ｒ，Ｐｅｎｇ Ｗ，Ｃｈｅｎ Ｈ，ｅｔ１ａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｅｖａｌｕａｎｏｎ ｏｆ １，３一ｂｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｎｄ １，３，９一ｔｒｉｓｕ～ｂｓｔｉｔｕｔｅｄ —ｃａｒｂｏｌｍｅ ｄｅｒｉｖｍｖｅｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４０（３）：２４９—２５７． 『１８１周伊．１．Ⅱ一细辛脑的合成２．去氢骆驼蓬碱衍生物的合成 及活性研究『Ｄ】．湖南：湖南师范大学，２００７． 【１９】张为．一种合成Ｑ一细辛脑的方法【Ｐ］．湖南： ＣＮ１０１２０５２２６Ａ．２００８－０１－０２． ［２０】Ｓｏｎｇ Ｙ，Ｋｅｓｕｍａ Ｄ，Ｗａｎｇ Ｊ，ｅｔａ１．Ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｉｎ— ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｈａｒｍｉｎｅｌＪ］． Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００４，３１７（１）：１２８—１３２． 【２１】张玲，刘素云．ａ一细辛脑的制备叭．中国医药工业杂志， ２００７，３８（７）：４７７—４７８． 【２２】石卫兵．细辛脑的制备方法【Ｐ］．中国：ＣＮ１０１４９２３５１Ａ， ２００８－０１－２５． ［２３】Ｃｈｅｎ Ｑ，Ｃｈｅｎ Ｈ，Ｃｈａｏ Ｒ，ｅｔａ１．Ａｎｔｉｍｍｏｒ ａｎｄ ｎｅｔｔｒｏｔｏｘｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｈａｒｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｓ￣ｌｌＣｔｕｒｅ——ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｈｔｉｏｎｓｈｉｐ ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪ．Ｃａｎｃｅｒ．２００５，１ １４（５）：６７５—６８２． ［２４］陈洪流，赵静国，谢令德，等．ｏ一细辛醚的合成研究Ｕ１．化学 与生物工程．２００８，２５（１２：）２４—２５． 【２５】陈毅平．合成Ｑ一细辛脑的新方法【Ｐ】．中国：ＣＮ１０１１９５５６２， ２００８－０６－】】