药物控释载体材料的研究与应用

Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research November 19, 2011 Vol.15, No.47

药物控释载体材料的研究与应用☆ 王洪新, 陈晓明

Application and progress in the materials for drug controlled release

Wang Hong-xin, Chen Xiao-ming

Abstract

BACKGROUND: Polymer materials play an important role in drug controlled release system. But nano-inorganic materials are studied as a new drug and gene controlled delivery carrier and appears to be very promising, so more considered are paied attention to the design and research of drug controlled release carrier materials.

OBJECTIVE: To summarize the applications and research progress of drug controlled release materials.

METHODS: Database of CNKI and Elsevier SD (1999-01/2011-01) were retrieved to search the related articles about the

materials for drug controlled release using the keywords of “polymer, mesoporous materials, inorganic silicon, calcium phosphate, controlled release” in Chinese and English. Finally, 25 articles were included in review analysis.

RESULTS AND CONCLUSION: Drug controlled release carrier materials are widely drawn by their low dosage, long duration and good target effect. But there are still some deficiencies such as the drug inactivation and loss of biological activity after drug

loading. The clinical application of drug controlled release carrier materials will be used more widely along with the development of composite carriers for drug delivery and transdermal drug delivery systems.

Biomaterials and Engineering

Research Center, Wuhan University of Technology, Wuhan 430070, Hubei Province, China

Wang Hong-xin☆, Studying for doctorate,

Biomaterials and Engineering

Research Center, Wuhan University of Technology, Wuhan 430070, Hubei Province, China whxqjz@163.com

Received: 2011-05-16 Accepted: 2011-06-20

Wang HX, Chen XM. Application and progress in the materials for drug controlled release.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2011;15(47):8887-8890. [http://www.crter.cn http://en.zglckf.com]

摘要

背景：作为控制释放体系的药物载体材料大多是高分子材料，但部分纳米无机材料也正逐步应用到药物控释材料体系中并取得了很好的研究成果。因此，药物控释用载体材料的设计与研究应用越来越受到重视。 目的：对国内外药物控释载体材料的应用及最新研究进展作一综述。 方法：应用计算机检索CNKI和Elsevier SD数据库中1999-01/2011-01关于药物控缓释材料的文章，在标题和摘要中以“高分子，介孔材料，无机硅，磷酸盐，控释”或“polymer，mesoporous materials，Inorganic silicon ，calcium phosphate，controlled release”为检索词进行检索。选择文章内容与药物控缓释有关者，同一领域文献则选择近期发表或发表在权威杂志文章。纳入25篇文献进行综述。

结果与结论：药物控缓释载体材料以用药量小、作用时间长、靶向作用好等特点被广泛关注，但是仍存在载药后药物失活，丧失生物活性等缺陷，目前随着复合药物载体材料和经皮给药装置研究的发展，控缓释材料在临床治疗中的应用必将更加广泛。

关键词：药物控释材料；天然高分子；人工合成高分子；有序介孔材料；纳米无机材料 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2011.47.037

王洪新, 陈晓明．药物控释载体材料的研究与应用[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15(47):8887-8890. [http://www.crter.org http://cn.zglckf.com]

0 引言

药物的控制释放是20世纪70年代开始迅速发展起来的多学科交叉新领域，高分子载药材料以其优良的化学、物理及力学性能备受关注，研究最多。涉及天然、人工合成、可生物降解及不可生物降解多种材料类型。目前随着临床治疗以及研究的深入，一些无机纳米磷酸盐类，硅基有序介孔材料及磁性纳米粒子正逐渐进入人们的视线，研制一批能控制药物以恒定速度或在一定时间内从材料中释放，同时具有稳定和保护药物活性成分，促进药物吸收，提高生物利用率和帮助药物靶向定位等优点的智能载药材料，具有重要的经济和社会意义，

1.1 资料来源 由第一作者应用计算机检索CNKI数据库(http://dlib.cnki.net/kns50/)； Elsevier SD 数

据

库

(http://www.

sciencedirect.com/)相关文献。检索时间范围1999-01/2011-01。中文检索词为“高分子材料，介孔材料，无机硅，钙磷酸盐，缓释”；英文检索词为“polymer，mesoporous materials，Inorganic silicon ，calcium phosphate，controlled release”，共检索到文献158篇。

本文就目前国内外药物控释载体材料的发展现状及新进展作一综述。

1 资料和方法

武汉理工大学生物材料与工程研究中心，湖北省武汉市 430070

王洪新☆，女，1976年生，辽宁省营口市人，汉族，武汉理工大学在读博士，主要从事生物材料研究。whxqjz@ 163.com

中图分类号:R318 文献标识码:A

文章编号: 1673-8225 (2011)47-08887-04

收稿日期：2011-05-16 修回日期：2011-06-20 (20110516015/M·Z)

ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH 8887

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1.2 入选标准

纳入标准：①具有原创性，论点论据可靠的文献。

具有良好温敏性和生物降解性的共聚物，为制备新型的药物控释材料打开了新思路。

丝素蛋白：丝素蛋白由18种氨基酸组成，在负载与

②针对性强，相关度高的文献。③对同一领域的文献选择近期发表或权威杂志的文献。

排除标准：较陈旧的理论观点以及一些重复性研究。

释放药物时，具有一定程度的pH值响应性和酶分解性。

吴雯等[7]制备出温敏性丝素蛋白/聚(N-异丙基丙烯酰胺)互穿网络水凝胶，负载利福平，发现多孔蜂窝状网络结构，为药物分子进出水凝胶提供了通道，可有效控制药物释放量。闵思佳等[8]对丝素蛋白质的羧基进行了酰胺化修饰，负载离子型的化合物药物，发现通过改变丝素材料表面的电荷性，可在一定程度上改变丝素材料对离子型药物的吸附、释放行为，增加丝素材料对药物的吸附释放功能。

透明质酸：透明质酸是由β-1,4连接的D-葡糖醛酸

1.3 质量评估 初检得到158篇文献，其中英文文献102篇，中文文献56篇。阅读标题和摘要进行初筛，排除与研究目的不符和重复性文章；查阅全文，判断与纳入标准一致的文章，最后选择25篇符合标准的文献。文献[1-10]主要涉及天然高分子，文献[11-19]主要涉及人工合成高分子材料，文献[20-22]探讨有序介孔缓释材料的特点，文献[23-24]探讨磁性及磷酸盐类缓释载体材料的特点，文献[25]介绍微晶玻璃作为缓释材料今后的发展方向及展望。

2 结果 2.1 天然生物可降解高分子材料

壳聚糖：壳聚糖的化学名为(1-4)-2-氨基-2-脱氧-

与β-1,3连接的N-乙酰基-D-氨基葡萄糖双糖单元交替组成的一种线形黏多糖，表面具有羟基、羧基和乙酰胺基等官能团，可通过交联、酯化、接枝、分子修饰和复合等方法进行改性，以此作为药物载体。在透明质酸衍生物上接枝药物分子，合成HA-链系药物，可提供新型药物靶向和控制释放的作用，进一步扩大其应用前景。

环糊精：环糊精是通过葡萄糖转糖基酶作用于淀粉，

β-D-葡聚糖。利用壳聚糖作为缓控释载体已经制成小分子抗炎药物、胰岛素、牛痘疫苗、白细胞素微球等，作为一种新型药用辅料在缓控释给药系统中的应用引起了人们的浓厚兴趣。壳聚糖作为缓释药膜，可吸附环丙沙星，制成烧伤用覆盖海绵，海绵的释药速率随壳聚糖交联度的增加而逐渐减缓[1]。

有些药物仅能作为注射剂使用(如胰岛素)，给患者带来诸多不便。Bhumkar等[2]制备出了壳聚糖-金/胰岛素纳米粒。体外实验结果表明，该纳米粒暴露于胃蛋白酶后，胰岛素的二级结构保存完整，胰岛素功能不受影响。Salamanca等[3]制备出了壳聚糖荧光素标记的牛血清白蛋白纳米粒(CSNP)，该纳米粒可以作为亲脂类药物眼部用药的载体。孙彩军等制备出壳聚糖/卵透明带DNA微囊。体外转染HeLa细胞后，用间接免疫荧光技术检测到该基因在HeLa细胞内有了该种蛋白的表达。其半衰期由15 min延长到45 min，因此，壳聚糖载基因药物微囊具有明显的缓释作用。

海藻酸盐：海藻酸及海藻酸盐具有与多价阳离子反应

[4]

得到的一系列聚合度不等的环状低聚糖化合物，分别命名为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精等。其中β-环糊精应用最广。天然的β-环糊精在水中的溶解度较低, 与药物(如氨基安替比林)形成包合物后在水中的溶解度更低，不能有效地提高难溶性药物在水中的溶解度，因此，对天然环糊精进行结构改性，可以克服其溶解度低的缺点。

邵伟等[9]用羟丙基β-环糊精包合黄芩苷，包合后黄芩苷的溶解度由0.112 g/L提高到2.743 g/L。但是，用β-环糊精对某些药物进行包合，需要在包合过程中使用不同的添加剂来解决载药量较低、包合效率不高的问题。

直链淀粉：直链淀粉分子通常为卷曲的螺旋形，每一

转有6个葡萄糖分子，葡萄糖结构单元之间主要通过- D-(1,4)糖苷键连接。交联的直链淀粉吸水可溶胀成凝胶，用作口服药物赋形剂(如ContramidTM)。Lenaerts等[10]研究了交联度对药物释放速率的影响，研究表明，交联度越低释放时间越长，交联时使用的环氧氯丙烷对人体有毒，必须严格分离去除残留的小分子物质，给交联体系的应用带来了许多不便。 2.2 人工合成生物可降解高分子材料

聚乳酸(PLA)：聚乳酸是近年来研究最活跃的生物降

形成凝胶的特性，广泛与药物辅料进行配制做成智能型缓控释载体，常被用于口服肠道药物释放载体的研究。

Whitehead等[5]用海藻酸钠凝胶包埋脂质体，发现海藻酸钠易使水溶性药物泄漏，可能与聚合物浓度、混合时间及钙离子有关。马萍等[6]研究pH敏感性海藻酸钠-壳聚糖复合水凝胶的溶胀特性和在药物中的释放效果，发现在pH=1.4盐酸缓冲溶液中溶胀度较小，而在pH=7.4的磷酸缓冲溶液中溶胀度较大，用它制备的酮洛芬胶囊具有明显的缓释效果。此外，海藻酸钠与丙烯酸、聚乙烯醇、丙烯酰胺等单体接枝共聚改性，可制备

解高分子材料，它在土壤中掩埋3~6个月后破碎，在微生物分解酶作用下6~12个月后变成乳酸，最终变成CO2和H2O[11]。1975年，Yolles等[12]首次报道将聚乳酸作为溶蚀性骨架用于药物的控制释放。

在聚乳酸作为药物控缓释材料的研究中以微球研

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究最多，Ogino等[13]制备5-氟尿嘧啶-吲哚美辛-聚乳酸(5-Fu-IDMC-PLLA)缓释微球，发现：5-Fu持续释放主要来源于早期的药物扩散和后期聚乳酸的降解，IDMC能显著增强5-Fu抗肿瘤作用。甄卫军等[14]制备了聚乳酸/铁酸钴(PLA/CoFe2O4)载硫酸庆大霉素复合微球，它比空白聚乳酸微球有更长的药物释放持续时间，由于磁性铁酸钴的加入，使材料还具有靶向定位的功能。

聚氨基酸：聚谷氨酸、聚天冬氨酸等具有类似蛋白质

基团可官能化，性质稳定，现已在大分子吸附、生物医药等领域展现出良好的应用前景。

通过调节孔径大小来控制药物分子的吸附和释放；通过表面基团的官能化可与药物分子结合，增加药物的负载量，同时可降低释药速率，提高了药效，达到了长效给药的目的。Sousa等[20]制备了纯MCM-41及磷灰石与介孔复合材料(MCM-41-HAP)两种有序介孔材料；以阿替洛尔作为模型药，比较两种释药系统的体外释放行为表明：MCM-41-HAP复合介孔材料中药物释放较慢，这是由于HAP改变了MCM-41的孔道结构，说明有序介孔材料与其他材料复合可获得更为理想的缓释效果。Liu等[21]用氰化钠除去硅核心的金，制备了空心介孔纳米粒；以异硫氰酸荧光素(FTIC)为模型药物，制备了FTIC纳米粒，研究表明：空心介孔硅纳米粒空心程度达到70%，是很好的药物载体，在未来的药物传递领域具有很好的应用前景。

将磁性微粒掺杂进有序介孔材料，负载药物后，可在外加磁场引导下到达病灶，然后释药，实现靶向给药。

按照化学组成分类，其中较为常见的硅基介孔材料如表1所示。

表1 常见的介孔氧化硅材料及其结构特征 的酰胺键结构，最终可降解成水和二氧化碳。

将紫杉醇(Paclitaxel，TXL) 羧基化后得到中间体2’-琥珀酰紫杉醇，然后再接枝到聚[α,β-(N-2-羟乙基)-DL-天冬酰胺](PHEA)上生成高分子前药PHEATXL[15]，可以增加TXL的溶解性和稳定性，延长药物释放的时间，使药物具有靶向性。将聚谷氨酸(PGA)和鞘氨醇激酶抑制剂N，N-二甲基鞘氨醇(N，N-Dimethylsphingosine，DMSP)合成载药量不同的PGA-DMSP

[16]

，对裸鼠注射发现，细胞毒性小，药物

稳定性和水溶性均得到改善，当DMSP耦联量为18% 时表现出良好的控释能力。 2.3 人工合成不可生物降解高分子材料

聚(氧化乙烯-氧化丙烯-氧化乙烯) 体系(PEO-PPO-PEO)：泊洛沙姆(Poloxamers)为聚氧乙烯

(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的ABA型嵌段共聚物。该类材料已被用作蛋白质及多肽类药物的皮下注射给药系统及抗生素类、麻醉类、解热镇痛类、抗炎类等药物的控制释放，形成的溶液黏度适合注射，药物释放均匀，其缓释长效作用备受关注。

Katakam等[17]将重组人生长激素(rhGH)制成泊洛沙姆407缓控释凝胶剂，减少了给药剂量，降低了毒副作用。Barichello等[18]将制备的乳酸-羟基乙酸纳米粒，分散于泊洛沙姆407凝胶基质中，胰岛素为模型药物。体外试验表明泊洛沙姆407的浓度越高，药物的释放越慢。处方中亲水性辅料如NaCl和PEG400能加速药物的释放，而疏水性辅料如羟甲基纤维素(CMC)、HPMC则能够增加凝胶强度并降低药物释放速率。

异丙基丙烯酰胺共聚物(PNIPAAm)：聚异丙基丙烯酰胺

Materialpore Phase pore channel diameter(nm)MCM-41hexagonaltwo-dimensional(straight) 2-10 MCM-48 cubic three-dimensional(intercrossed) 2-4 MCM-50lamellar two-dimensional(straight) 10-20 FSM-16 hexagonaltwo-dimensional(straight) -4 HMS hexagonalshort-range ordered 2-10 MSU-n hexagonalwormholelike 2-15 SBA-1 cubic three-dimensional(cagelike) 2-3 SBA-15 hexagonaltwo-dimensional(straight) 5-30 SBA-16 cubic three-dimensional(intercrossed) 5-30 2.5 纳米磁性药物载体 纳米磁性药物载体多采用纳米铁粒作为磁响应性材料。为加强药物的靶向功能，可与单抗的特异性靶向结合起来，制备具有双靶向功能和长时间药物缓释效果的载药纳米微球。颜秋平等[22]选用碳包铁为磁核，海藻酸钠为包覆材料，EDC为连接单抗的交联剂，制备的免疫磁性药物纳米微球具有粒径小、粒径分布均匀、磁响应性强以及长时间药物缓释特点，并能与人肝肿瘤SMMC77-1细胞特异性结合。

2.6 磷酸钙盐 钙是人体的天然成分，在体内有固定的降解途径，是一类很有前途的新型纳米药物载体材料。

Otsuka[23]将载有10%顺铂的磷酸钙骨水泥植入兔骨骼中，6周后植入部位骨、肾脏和肝脏中的药物浓度分别为3 200 μg/g，≤3 μg/g，≤2 μg/g，而静脉给药上述各器官中的药物浓度分别为0.2，3.5，2.1 μg/g，说明磷酸钙骨水泥在局部维持高药物浓度的同时，可持续给药。

纳米羟基磷灰石作为载体可以与蛋白质药物、核酸

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(PNIPAAm)水溶液低临界溶解温度(LCST)为32 ℃左右。在LCST以上，PNIPAAm中的酰胺基与水分子间形成氢键，聚合物溶胀；在LCST以下，疏水作用占主导，聚合物脱水收缩。根据应用需要，可考虑将PNIPAAm和聚乙二醇、丙烯酸、甲基丙烯酸聚合。Krakovicǎová等[19]将阿霉素接枝到聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺后发现，接枝后阿霉素的水溶性比自由阿霉素提高10倍，与特异性配体结合，可导高分子前药到达人体中特定的组织及细胞，起到控制释放的作用。 2.4 有序介孔材料 有序介孔材料比表面积(~1 000 m2/g)大，孔径均一，且在2~50 nm范围内连续可调，表面

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以及化疗药物结合进行靶向治疗，将显著增加局部药物浓度及作用时间，化疗药还可减少对全身器官的损害。Zhu等[24]对海藻酸钠/纳米羟基磷灰石复合微球担载药物双氯芬酸的缓释效果进行研究，发现纳米羟基磷灰石可以限制海藻酸钠聚合物链的移动，改变海藻酸钠微球表面结构，限制了球体的收缩率，增加了担载药物量，延长释放时间，比海藻酸钠微球缓释时间增加了8 h。 2.7 多孔微晶玻璃载体材料 生物玻璃在移植中具有很好的生物相容性和凝血效果，而且玻璃的离子活性大于晶体中的离子活性，有利于提高生物材料的降解能力，因此是一种理想的药物载体材料。

研究多孔微晶玻王德平等[25]以利福平为模型药物，

璃载体材料的释药能力，研究表明，该载体材料可使药物长时间地在模拟介质中保持较稳定的浓度，有利于骨科治疗中的药物储存和释放。 3 小结 缓控释药物载体材料发展与制药设备的发展有关，但起主要作用的是新辅料的开发与应用，研究一批无毒、无刺激，能与药物良好的配伍，不影响药物的药理作用，制剂具有合适释药速度和良好的缓释功能，保证在病灶部位持续释药等特点的新型材料，将是医生、科学家与药物制造商追求的目标。将药物缓控释材料用于经皮给药递释系统中，是未来进行深入研究的主要方向。

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第一作者对本文负责；导师指导论文构架、审校论文并提

出了重要修改意见。 致谢：陈晓明教授对该论文在写作过程中给予悉心指

导，感谢老师给予充分的理解和支持。

利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经

济组织直接或间接的经济或利益的赞助。

伦理批准：没有与相关伦理道德冲突的内容。

此问题的已知信息：药物缓控释载体材料具有延缓和

控制药物释放，稳定和保护药物活性成分，促进药物吸收，

提高生物利用率和帮助药物靶向定位等优点，缓释制剂可 以明显延长药物在病变部位的停留时间，减少给药次数，

有利于炎症部位长时间维持平衡及较高的药物浓度，减少

药物的不良反应，增加用药安全度和疗效。其作为局部给

药，减少人体损伤有很好的临床治疗效果。

本综述增加的新信息：胰岛素等相对分子质量大，不

易通过胃肠道黏膜，而且在胃肠道中易失活，口服给药很

难收到良好的疗效，将胰岛素分散或包裹于固态载体材料

中，以柱、丸、片或膜剂等形式经手术植入皮下。胰岛素 的载体材料既有白蛋白、磷酸钙骨水泥、聚乳酸、软脂酸、

聚-D,L-丙交酯乙交酯和壳聚糖等生物可降解型材料，也有

陶瓷粉、聚乙烯酸乙烯酯共聚物等生物不可降解型材料。

临床应用的意义：新型的药物控缓释材料已成为药学

领域的重要发展方向，如负载胰岛素、抗癌药物、生长因

子、基因等缓控释材料的研发与进一步的临床验证将为糖

尿病、癌症、神经损伤患者等提供一种更为理想的治疗方

法；许多高分子、无机介孔、磷酸钙盐类及其衍生物作为载体材料与药物复合的更深入研究，将为临床实现组织再生以及实现基因传递提供可行手段。 [13]

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